La historia comienza el 29 de septiembre de 1998, dos meses después de los acontecimientos de la mansión Spencer en el Resident Evil original. Los zombies han invadido todo Raccoon City, pues el T-Virus ha sido liberado en el sistema de alcantarillas y transportado por las ratas, que lo propagan a toda la población humana. Mientras que el brote comienza, dos figuras aparecen en Raccoon City: Leon S. Kennedy, un oficial de policía novato en su primer día, y Claire Redfield, una estudiante universitaria que busca a su hermano, Chris, de la unidad S.T.A.R.S.. Leon y Claire, después de sufrir un accidente, se ven obligados a seguir distintos caminos con el mismo objetivo: luchar a su manera a través de las hordas de zombis y escapar de la ciudad con vida. Pero hay una criatura mucho más poderosa que un zombi normal acechando en las sombras, denominado Mr. X, un BOW (Biological Organic Weapon) de la Corporación Umbrella lanzada desde un helicóptero hacia la jefatura de policía con el objetivo de sacar una muestra de el G-Virus desarrollado por el doctor William Birkin. La historia se puede desarrollar de 4 maneras distintas al entrelazarse los lados A y B de ambos personajes, Claire y Leon, en las partes finales y secuencias más sustanciosas. Solo en los lados B de ambos personajes se puede luchar contra el BOW y se puede ver uno de los finales «reales» (cabe destacar que, según el libro publicado oficialmente por Capcom, Resident Evil Archives, se toman explícitamente como historias reales el lado B de Leon y el lado A de Clair.
Importante:
Para que el juego funcione en PSP deberas solo copiar la carpeta RE2 (En ese caso) Y llevarlo a la carpeta PSP/GAMES dentro del PSP.
