El argumento gira en torno a Daniel Lamb (protagonista), un hombre que no recuerda su pasado. Daniel "despierta" en un manicomio de la ciudad de Cottonmouth, con el cuerpo inconsciente de un médico a sus pies y una jeringuilla en la mano. Con la puerta de su celda abierta, Daniel ve la oportunidad de huir de allí.
A lo largo de la historia, Daniel avanza junto a Leo Kasper, otro recluso del instituto, e intenta descubrir su pasado y el por qué estaba encerrado en un manicomio. A medida que avanza la trama, Daniel descubre que era un científico en el "Proyecto Pickman" que terminó encerrado durante seis años en el Hospital Mental Dixmor. También se descubre que Danny es el creador de una droga llamada Cortexa, que le hace recordar su pasado cuando se la inyecta.
Cuando el "Proyecto Pickman" se quedó sin fondos, Daniel se ofreció como conejillo de indias para el experimento "Pickman Bridge". No contó con el apoyo de su família, pero Daniel lo hizo porque estaba en deuda y su familia necesitaba dinero urgentemente.
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